1500 Pedagang-pedagang Muslim mempengaruhi dan mengubah kerajaan Hindu menjadi Islam, yang pertama adalah Sultan Demak. Sultan Muslim ini yang kemudian menyebarkan agama Islam ke arah barat Cirebon dan Banten, dan kearah timur sepanjang pantai utara Jawa sampai kerajaan Gresik.
1511 Pedro Alfonso, seorang pelaut Portugal menemukan Ternate. Orang Portugis tiba di Indonesia, setelah penakhlukan mereka terhadap Kekaisaran Islam Malaka. Kemudian disusul oleh kapal Spanyol. Keduanya mulai menyebarkan agama Kristen dan yang paling berhasil adalah di Minahasa/Sulawesi Utara dan Maluku, yang juga dikenal sebagai Moluccas. Tetapi, tidak sampai kedatangan Belanda bahwa Kristen menjadi agama utama di Sulawesi Utara. D'Abulquergue, pemimpin kapal-kapal Portugis membuka jalur laut menuju gugusan kepulauan Maluku.
1512 Armada perdagangan Portugis secara resmi mengirim Antonio de Abreu ke Maluku. Pada tahun tersebut Portugis juga mengirimkan tiga kapal layar ke Manarow (Pulau Manado Tua). Dari pulau tersebut orang Portugis memina pertolongan dari suku Babontehu untuk memperkenalkan mereka kepada kepala Walak Wenang, Dotu Ruru-Ares.
Orang Portugis sudah melihat banyak kapal barang rongsokan Cina di Teluk Manado. Selain itu, dari pelaut-pelaut Cina orang Portugis memperoleh lokasi Macao (dan kemudian ditemukan pada tahun 1523).
1518 Maksud kedatangan orang Portugis ke Wenang adalah untuk menyewa sebidang tanah. Tetapi tujuan untuk menyewa tanah di Wenang gagal karena kepala Walak Ruru-Ares tidak setuju untuk memberikan mereka sebuah tempat. Setelah kegagalan ini Portugis kemudian melakukan perjalanan ke Uwuran (sekarang Amurang) dan disana mereka mendirikan Benteng Amurang. Ketika mereka tiba di Uwuran, Portugis yang saat itu membawa lebih banyak pedagang dan pimpinan rohani dari pada serdadu, belum berani memasuki daerah pedalaman. Mereka hanya mampu mendirikan benteng-benteng batu di tepi pantai dan pulau di sekitar Minahasa, seperti di Siauw.
1520 Sementara itu Sultan Demak di Jawa membawa kehancuran kerajaan Majapahit yang sangat kuat. Sebuah kekaisaran Muslim yang kuat berkembang dengan pusatnya di Melaka (Malaka) di Semenanjung Malayu.
1521 Jalur ke kepulauan Maluku baru didirikan oleh Portugal. Sebelumnya pemimpin kapal-kapal Spanyol, Ferdinand Magelhaens, menemukan sebuah jalur pelayaran seperti yang pernah dilakukan oleh Portugis. Perbedaannya adalah bahwa jalur ini dilakukan di sekitar tanjung Amerika Selatan melintasi Samudera Pasifik dan mendarat di Kepulauan Sangir Talaud di Laut Sulawesi. Orang Spanyol mendirikan kantor perdagangan (Loji) di Wenang, yang berlokasi di pasar 45 (sekarang Pasar Jengky), dengan izin dari kepala Walak Wenang, yang pada waktu itu adalah Dotu Lolong Lasut.
Kelenteng Ban Han Kiong, Manado
Sejak kantor perdagangan Spanyol sudah ada, orang Cina mulai mendirikan tempat mereka dekat kantor tersebut. Sebelumnya orang Cina serta Portugis menurunkan barang-barang mereka di pulau Manarow, yang pada waktu itu lebih terkenal dengan Spanyol-Portugis daripada Wenang. Spanyol menjadikan pulau Manarow sebagai tempat persinggahan untuk mengambil air minum. Dari pulau itu kapal-kapal Spanyol memasuki daratan Sulawesi Utara melalui Sungai Tondano (sekarang Sungai Manado). Pengembara-pengembara Spanyol membuat kontak dengan penduduk melalui perdaganan ekonomi tukar menukar, yang dimulai di Uwuran (Amurang) di pinggir sungai Rano I Apo. Barang-barang yang ditukar adalah beras, damar, madu dan hasil hutan lainnya yang ditukar dengan ikan dan garam.
 "Klik untuk memperbesar")
 "Click to enlarge")
 "The Bay of Amurang")
